The Effect of Topiramate on Status Epilepticus-Induced Neurotoxicity in Immature Mouse Brain

목 적 : 미성숙 뇌는 경련에 대한 감수성, 경련의 특징 및 항간질약제의 반응성 등에서 성숙 뇌와 다르다. 출생 초기의 간질 경련과 항간질약제의 사용이 이 후 뇌 성숙 과정에 어떠한 영향을 주는지가 소아신경학 분야의 주요 관심사이다. 이에 본 연구자는 미성숙 쥐에서 간질중첩증을 유발시킨 후 신경세포의 손상 및 신경 흥분성 정도를 성숙 뇌와 비교하고 항간질약제인 topiramate가 신경세포 손상 및 뇌 성숙 과정에 미치는 효과를 알아보고자 하였다. 방 법 : 생후 14일된 미성숙 쥐에 kainate를 주입하여 간질중첩증을 유발시킨 뒤 실험군은 1주 혹은 1달 동안 topiramate를 투여한 뒤 뇌를 적출하여, 간질중첩증으로 인한 지속적인 신경흥분성은 western blot을 이용하여 glutamate 및 GABA 수용체의 발현 차이로 관찰하였고, 신경세포 손상 유발 정도는 공촛점현미경을 이용하여 TUNEL 및 HE 염색으로 관찰하였다. 결 과 : 미성숙 쥐에서 간질중첩증 유발 1개월 후 해마의 유의한 세포손상과 구조적 변화를 관찰하였다. 간질중첩증으로 인해 GluR2에 비해 GluR1의 발현이 현저히 증가하여 신경세포 흥분독성이 유발될 수 있는 Ca²+ 투과성 AMPA 수용체의 형성이 증가되었다. Topiramate 치료군에서는 간질중첩증으로 인해 유발된 GluR1의 발현 증가가 억제되었다. GABAB 수용체는 간질중첩증 1개월 후 유의한 변화가 없었으나, GABAA 수용체의 발현은 현저히 증가되었으며 이는 topiramate 처리에 의해 억제되었다. Topiramate 치료군에서는 간질중첩증으로 인해 유발된 해마 CA1 및 CA3 부위의 세포 손상과 구조적 변화가 감소됨으로써, topiramate는 미성숙 뇌에서 간질중첩증으로 인한 해마 손상을 보호하는 효과가 있었다. 결 론 : 이상의 결과를 종합하면 topiramate는 미성숙 쥐의 GluR1와 GABAA수용체의 발현을 조절함으로써 신경보호작용을 가지는 것으로 보인다.

Purpose : This study was performed to elucidate that status epilepticus (SE) induces longterm neuronal damages in an immature brain and to evaluate that topiramate (TPM) has a protective effect. Metho ds : We investigated the changes in a subtype expression of glutamate and gammaamino butyric acid (GABA) receptors, and the structural integrity due to cell losses in the mouse pup hippocampus after SE using an immunoblot and confocal microscopy. Resu lts : SE induced significant cell losses with structural changes in the hippocampus 1 month later. SE up-regulated the glutamate receptor1 (GluR1) expression with an increased ratio of GluR1 to glutamate recptor2(GluR2), leading to the formation of Ca²+ permeable α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazoleepropionic acid (AMPA) receptors for the enhanced neurotoxicity. TPM prevented the SE-induced GluR1 expression. The expression of GABAA receptors was highly increased 1 month after SE, whereas that of GABAB receptors was not changed. The TPM treatment attenuated SE-induced upregulation of GABAA receptors. SE induced significant cell losses and disruption of structural integrity in the hippocampus CA1 and CA3 regions, but the TPM treatment for 1 month in developing brains reduced the SEinduced hippocampal damage. Conclusio n : TPM has a neuroprotective action, which might be mediated by the modulation of GluR1 and GABAA receptors.