HO-1은 스트레스에 의해 유도되는 효소로 그 항염증작용에 대한 기전은 거의 밝혀지지 않고 있다. NF-κB 활성은 만성 염증성 대장염을 일으키는데 관여하는 매우 중요한 인자이다. 우리는 대장염에서 NF-κB 활성과 HO-1 사이의 관계에 대하여 조사하였다. 정상인에 비하여 염증성 대장염이나 acute pesudomembranous colitis를 가진 환자에서 대장의 상피조직의 HO-1의 발현이 현저히 감소하였다. 또한 사람 대장상피세포주인 HT-29세포에서 TNF-α와 IL-1β 등의 사이토카인들은 HO-1의 발현을 억제하였다. HO-1의 유도제인 CoPPIX는 TNF-α에 의한 NF-κB 활성을 억제하였다. 또한 HO-1의 대사물질인 일산화탄소와 빌리루빈 역시 TNF-α에 의한 NF-κB 활성을 억제하였다. 그러나 다른 대사물질인 철은 TNF-α에 의한 NF-κB 활성을 억제하는데 아무런 효과가 없었다. 재미있게도 CoPPIX는 TNBS에 의해 유도된 만성 대장염을 현저히 개선하였고 궤양성 대장염의 동물모델에서도 NF-κB 활성을 억제하였다. 이상의 결과로 CoPPIX는 NF-κB 활성의 억제를 통해서 TNBS에 의해 유도된 만성 대장염의 증상들을 개선시킨다고 생각되었고 HO-1은 만성 염증성 대장염을 치료하는데 중요한 타겟물질이라고 생각하였다.
Heme oxygenase-1 (HO-1) is a stress-inducible enzyme with anti-inflammatory activity, but the mechanisms underlying this activity are incompletely understood. Nuclear transcription factor κB (NF-κB) activation is an important factor in the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD). We investigated the suppressive effects of HO-1 on the activation of NF-κB by pro-inflammatory cytokines in cultured colonic epithelial cells and by trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS) in the colon of mice. The expression level of HO-1 in the colonic epithelium of a patient with inflammatory bowel disease and pseudomembranous colitis was lower than that in a healthy control subject. In cultured human colonic epithelial HT-29 cells, pro-inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor-α (TNF-α) and IL-1β down-regulate HO-1 expression. The HO-1 inducer, cobalt protoporphyrin IX (CoPPIX), dramatically down-regulated NF-κB activation in HT-29 cells by TNF-α. In addition, bilirubin-a product of heme catabolism by HO-1-and the carbon monoxide donor tricarbonyldichlororuthenium (II) dimer also suppressed NF-κB activation by TNF-α. However, iron, another heme metabolite, did not suppress NF-κB activation by TNF-α. Furthermore, CoPPIX diminished the macroscopic and histopathological symptoms of TNBS-induced colitis and down-regulated NF-κB activation in mice. In conclusion, this study suggests that HO-1 plays an important role in the down-regulation of NF-κB activation, which is a key factor in the pathogenesis of IBD and is thus an excellent therapeutic target for the treatment of IBD.
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