염증성 장 질환인 크론병(Crohn’s disease)은 대장의 만성적인 염증을 일으키는 질환으로 원인 및 병리기전은 아직까지 알려져 있지 않고 특별한 치료제도 없는 실정이다. Gliotoxin은 Aspergillus, Thermoascus 등과 같은 곰팡이로부터 생성되는 대사산물로 항염증 및 면역억제 기능을 갖고 있는 epipolythiodioxopiperazine (ETP)계 구조를 갖고 있다고 알려져 있으나 아직까지 크론병에 대한 치료효과를 검증한 연구는 거의 없다. 따라서 본 연구에서는 gliotoxin의 크론병에 대한 치료효과를 검증하고 그 기전을 분석하고자 이 실험을 진행하였다. 크론병모델은 5 %의 2, 4, 6-trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS)를 실험 1일째과 8일째에 생쥐의 직장 내로 넣어줌으로써 제작하였고 gliotoxin은 실험 전날, 3일, 6일째에 역시 직장 내로 투여하여 염증 억제 효과를 분석하였다. Gliotoxin은 임상적으로 TNBS에 의하여 유도되는 체중감소, 설사와 혈변을 현저히 억제하였으며 대장의 충혈과 부종역시 억제하였다. 또한 조직소견에서도 gliotoxin은 TNBS에 의해 유도되는 염증세포의 침착과 이의 지표가 되는 myeloperoxidase(MPO)의 활성을 현저히 억제하였다. 또한 사람 대장상피 세포주인 HT-29 cell를 이용한 세포실험에서도 TNF-α 및 IL-1β 등을 투여하였을 때, 염증 유발에 매우 중요한 역할을 하고 있다고 알려진 NFκB의 활성도 억제하였다. 이러한 결과들을 종합하여 볼 때, gliotoxin은 크론병의 치료에도 좋은 효과가 있을 것으로 생각한다.
During inflammation of the colon, cells of the gut mucosa express numerous inflammatory mediators including interleukin-8 (IL-8), tumor necrosis factor-α (TNF-α), and interleukin-1β (IL-1β). These cytokines have been implicated as contributing factors in the inflammatory process, which may result in colitis during inflammatory bowel disease (IBD). Gliotoxin is a fungal metabolite of an epipolythiodioxopiperazine analogue with immunosup-pressive properties in vivo and in vitro, but the effects of gliotoxin on IBD have not been largely evaluated. Therefore, this study evaluated the potential of gliotoxin to protect against TNBS-induced colitis. One microgram of gliotoxin in 100 μl of vehicle was intra-rectally administered into mice exhibiting trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS)-induced colitis. IL-8 secretion was measured using an enzyme-linked immu-nosorbent assay (ELISA), myeloperoxidase (MPO) activity was evaluated spectrophotometically, and IκB degradation was analyzed on Western blots. Gliotoxin treatment of mice bearing TNBS-induced colitis improved macro- and micro-pathological findings and dramatically decreased MPO activity, a marker of leukocyte infiltration. Furthermore, gliotoxin decreased IκB degradation and IL-8 induction caused by TNF-α or IL-1β in HT-29 cells. These findings suggest that gliotoxin partially protects against TNBS-induced colitis through the sup-pression of IL-8 induction and IκB degradation by inflammatory mediators such as TNF-α or IL-1β.
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