Heme oxygenase-1 (HO-1)은 heme의 분해 대사과정에 관여하는 속도제한효소(rate-limiting enzyme)로 heme을 분해하여 carbon monoxide (CO), biliverdin과 free iron을 생성시킨다. HO-1은 강력한 면역억제제로 알려져 있지만 그 기작은 잘 알려져 있지 않다. 따라서 본 논문에서는 대장상피세포주인 HT-29세포에서 HO-1의 항염증 작용에 대하여 조사하였다. 사람 대장상피세포주인 HT-29 세포에서 HO-1의 유도제인 CoPPIX를 전처리를 하면 TNF-α와 IL-1β에 의한 NF-κB 활성이 현저히 억제된 반면 HO-1 활성 억제제인 ZnPPIX은 CoPPIX의 TNF-α와 IL-1β에 의한 NF-κB 활성 억제효과를 차단하였다. 칼슘 포획제인 BAPTA/AM과 칼슘 채널 억제제인 Verapamil과 Flunarizine은 CoPPIX처럼 TNF-α와 ZnPPIX에 의한 NF-κB 활성을 억제하였고 칼슘 inophore인 A23187은 ZnPPIX처럼 TNF-α에 의한 NF-κB 활성에 대한 CoPPIX의 억제 효과를 농도 의존적으로 저해하였다. 또한 흥미롭게도, ZnPPIX는 염증반응에 중요한 역할을 하는 세포내 칼슘을 증가시켰다. 결론적으로, HO-1이 대장 상피세포내 칼슘을 조절하여 NF-κB의 활성을 억제함으로써 항염증 작용을 한다고 생각한다.
Heme oxygenage-1 (HO-1) is the rate-limiting enzyme in heme catabolism, which leads to the generation of carbon monoxide (CO), biliverdin, and free iron. HO-1 has been known to show strong immunosuppressive properties although its mechanisms are not completely understood. In this study, it was therefore investigated anti-inflammatory properties of HO-1 in HT-29 cell, human colonic epithelial cell line. CoPPIX, HO-1 inducer, induced HO-1 expression without NF-κB activation and significantly blocked the IκB-α degradation by TNF-α in HT-29. Inhibition of HO-1 activity by ZnPPIX reversed the suppressive effects of CoPPIX on IκB-α degradation by TNF-α. Calcium chelating agent BAPTA/AM and calcium channel blockers, Verapamil and Flunarizine suppressed IκB-α degradation by TNF-α in HT-29 cells like CoPPIX while calcium ionophore A23187 also dose-dependently reversed the suppressive effects of CoPPIX on IκB-α degradation by TNF-α like a ZnPPIX. Interestingly, treatment of ZnPPIX increased basal intracellular calcium in HT-29 cells. Collectively, these results suggest that HO-1 exerts anti-inflammatory effects by down-regulation of NF-κB activity via suppression of intracellular calcium during pathogenesis of colitis in colonic epithelium.
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