본 종설에서는 천연 및 합성 담즙산이 여러 가지 암 세포주에서 세포 주기를 조절하고 세포사멸을 유도하는 기전에 대하여 개괄적으로 다루어보고자 한다. 담즙산은 늘 일정량을 유지해야 하므로 그들의 세포 및 조직내의 농도는 제한적이다. 그러나 담즙 분비 이상으로 인해 증가된 담즙산에 노출된 간세포는 세포사멸을 유발하게 된다. 이에 따라 우리는 여러 개의 새로운 담즙산 유도체를 합성하게 되었다. 이 합성 담즙산 유도체들은 천연 담즙산과 유사하게 여러 가지 암 세포주에서 세포 주기를 조절하고 세포사멸을 유도하였다. 각기 다른 p53 유전자를 가진 사람 젖샘 및 전립샘 암세포에서 담즙산은 세포 성장을 억제하고 세포사멸을 유도하는데 이는 Bax와 p21WAF1/CIP1 발현증가와 관계가 있다. 사람 Jurkat T 세포 백혈병세포에서 담즙산은 caspase 활성화를 통하여 세포사멸을 유도하였다. 뿐만 아니라 합성 답즙산은 사람 자궁목암세포인 SiHA 세포에서는 JNK 의존적으로, 전립샘 암세포인 PC-3 세포에서는 Bax 증가와 caspase 활성화를 통해, 큰 창자암세포인 HT-29 세포에서는 G1기 저지를 통해 세포사멸을 유도하였다. 또한 4종류의 아교모세포종(U-118MG, U-87MG, T98G, & U-373MG)과 뇌 암세포인 TE671 세포에서도 합성 담즙산이 세포사멸을 유도하였다. 특히 1차 담즙산인 chenodeoxycholic acid(CDCA) 합성 유도체인 HS-1200 경우, in vivo 실험을 통하여, 현저하게 TE671 종양 크기를 억제하였고, NOD/SCID mouse의 수명을 연장시키는 것을 관찰하였다. 따라서, 세포사멸을 유도할 수 있는 이들 합성 담즙산은 다양한 암을 치료하는 합리적인 방안이 될 수 있을 것이라 사료된다.
This paper outlines the current understanding of cell cycle modulation and induction of apoptosis in cancer cells by natural and synthetic bile acid. Bile acid homeostasis is tightly regulated in health, and the cellular and tissue concentrations of bile are restricted. However, when pathophysiological processes impair biliary secretion, hepatocytes are exposed to an elevated concentration of bile acids, which triggers cell death. In this context, we have synthesized several new bile acid derivatives. These synthetic bile acids modulate the cell cycle and induce apoptosis in several human cancer cells similar to the effects of natural bile acids. In human breast and prostate cancer cells with different tumor suppressor p53 status, synthetic bile acid induced growth inhibition and apoptosis, and these changes were associated with upregulation of Bax and p21WAF1/CIP1 through a p53-independent pathway. In Jurkat human T cell leukemia cells, the synthetic bile acids induced apoptosis through caspase activation. The synthetic bile acids induced apoptosis in a JNK-dependent manner in SiHa human cervical cancer cells through the induction of Bax and activation of caspases in PC3 prostate cancer cells and induction of G1 phase arrest of the cell cycle in HT29 colon cancer cells. The synthetic bile acids also induced apoptosis in four human glioblastoma multiform cell lines (e.g., U-118MG, U-87MG, T98G, and U-373MG) and one human TE671 medulloblastoma cell line. A chenodeoxycholic acid derivative, called HS-1200, significantly decreased the growth of TE671 medulloblastoma tumor size and increased lifespan in nonobese diabetic and severe combined immunodeficient (NOD/SCID) mice. These findings suggest that these new synthetic bile acids, which are novel apoptosis mediators, might be applicable to the treatment of various human cancer cells.
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