L1 Cell Adhesion Molecule에 의한 대식세포 매개 염증반응의 억제 기전 분석

L1 Cell Adhesion Molecule Suppresses Macrophage-mediated Inflammatory Responses

염증은 외부 병원균의 감염으로부터 우리 몸을 방어하는 면역계 최전선의 신체방어 기전으로, 통증, 발열, 부종, 발적, 신체의 기능저하 등의 증상을 나타낸다.1) 염증이 신체의 방어 기전임에도 불구하고, 만성 염증은 염증성 자가면역질환 및 암 등 다양한 질병의 주요 요인으로 생각 되어져왔다.2) 이러한 염증반응은 주로 선천성 면역세포인 대식세포, 단구 및 중성구 등에 의해 발생되는데, 이는 톨-유사 수용체(toll-like receptors) 등과 같은 세포표면 수용체가 감염균을 인식하면서 시작된다. 톨-유사 수용체의 감염균 인식을 통해 대식세포는 활성화되고, 그 결과 산화질소(NO), 활성산소/활성질소(ROS/RNS), 프로스타글란딘(PG)-E2, 종양괴사인자(TNF)-α, 인터루킨(IL)-1β 및 인터루킨-6 등과 같은 다양한 염증성 물질을 발생한다.3-5) 위에서 언급한 선천성 면역세포 중, 염증반응에 가장 중요한 역할을 하는 세포는 대식세포 로서, 대식세포에서의 염증반응에 관한 연구는 분자세포학적으로 오랜 기간 동안 진행되어왔다. 대식세포가 표면 수용체를 통해 병원균을 인식하게 되면 염증반응이 개시되며, 수용체로부터 전해진 염증반응 신호를 시작으로 단백질 티로신 키나아제(protein tyrosine kinase; e.g. Src 및 Syk) 및 미토젠 활성화 단백질 키나아제(mitogen-activated protein kinase; e.g. p38, ERK1/2, 및 JNK) 등과 같은 세포 내 신호전달 분자들의 순차적인 활성화를 통해 핵인자 카파 B(NF-κB) 및 활성화 단백질-1(AP-1) 등과 같은 전사인자들이 활성화되어 결과적으로 염증성 물질이 생성된다.6-9) 따라서, 염증반응 중 활성화되는 대부분의 세포 내 신호전달 분자들은 염증반응 억제 및 염증성 자가면역 질환의 증상완화를 위한 잠재적 약물 타겟이 될 수 있으며, 실제로 다양한 종류의 물질을 이용한 염증억제 연구가 활발히 진행되어 오고 있다. 그러나 이러한 연구에도 불구하고, 아직 다양한 종류의 항염 후보물질에 대한 연구가 필요한 상황이며, 특히 만성염증 및 궤양이 암의 직접적인 주요 원인 중 하나라는 점을 감안해 볼 때, 항암 관련 후보물질 및 분자를 이용한 염증반응 연구는 아직 많은 연구가 진행되지는 않았으나 매우 흥미롭고 심도 깊은 다양한 연구가 필요한 분야라 할 수 있다.

L1 cell adhesion molecule (L1CAM) is a cell surface molecule to initiate a variety of cellular responses through interacting with other cell adhesion molecules in a homophilic or heterophilic manner. Although its expression was found to be upregulated in some tumor cells, including cholangiocarcinomas, and ovarian cancers, and many studies have investigated the role of L1CAM in these cancers, its role in inflammatory responses has been poorly understood. In this study, we explored the role of L1CAM in macrophage-mediated inflammatory responses. L1CAM significantly suppressed the production of nitric oxide (NO), but induced cell proliferation in RAW264.7 cells. L1CAM expression was detectable, but its expression was markedly decreased by lipopolysaccharide (LPS) in RAW264.7 cells. In addition, the expression of proinflammatory genes, such as tumor necrosis factor (TNF)-α, cyclooxygenase (COX)-2, and inducible nitric oxide synthase (iNOS) induced by LPS was dramatically suppressed by L1CAM in RAW264.7 cells. L1CAM inhibited the transcriptional activities of NF-κB and AP-1 while its cytoplasmic domain deletion form, L1ΔCD did not suppressed their activities in RAW264.7 cells. Moreover, L1CAM suppressed nuclear translocation of p65 and p50 as well as c-Jun, c-Fos and p-ATF2 which are transcription factors of NF-κB and AP-1, respectively. In conclusion, L1CAM suppressed inflammatory responses in macrophages through inhibiting NF-κB and AP-1 pathways.