RKO 대장암세포에서 3-헵틸아미노-6-알릴티오피리다진과 3-디펜틸아미노-6-알릴티오피리다진의 항암기전

건강기능식품 중에 하나인 마늘의 활성성분 중에는 allicin이 대표적이며, 이는 alliinase에 의해 황화합물인 alliin으로부터 전환되어 생성된다. Allicin은 항박테리아, 항진균 및 항암 효과가 있는 것으로 알려지면서,1,2) 이에 대한 메커니즘 연구가 활발하게 진행되고 있다.3) 하지만, allicin은 열에 매우 불안정한 것이 단점으로, 이를 개선하기 위하여 많은 연구들이 새로운 활용 방안들을 모색하고 있다.4-6) 그 중 하나로, allicin의 중요한 약리활성 부분인 알릴티오 그룹을 모핵으로 한 유도체를 합성하여 단점을 보완하는 것이 있다. 이전 연구에서 알릴티오 그룹에 아미노피리다진의 모핵을 접목시켜 유도체들을 합성하여 보고한 바 있다.7) 알릴티오 그룹에 결합한 아미노피리다진의 모핵은 도파민, 세로토닌, 콜린 및 GABA 효능성 기질로서 작용하며, 모노아민 산화효소와 아세틸콜린에스터라아제의 저해제로도 작용한다고 알려져 있다. 이와 관련하여 다양한 유도체들이 합성되어 왔으며, 유도체가 갖는 다양한 약리 활성이 연구되고 있다. 특히, 심근 조직에서 아미노피리다진 유도체는 트롬복산 A2(TXA2)와 프로스타글란딘 I2(PGI2)와 강한 결합력을 가지고 있어서 TXA2-PGI2의 합성 조절 활성이 있다.8) 또한, 아미노피리다진 유도체는 알츠하이머 마우스 모델에서 신경염증의 억제 작용이 있다고 알려졌다.9,10) 더욱이 아미노피리다진 유도체가 저산소에 의한 허혈을 약화시킬 수 있다는 보고도 있다.

Allylthiopyridazine derivatives were synthesized and evaluated for anti-proliferative activities in the previous study. In this study, selected two allylthiopyridazine derivatives (compound I, 3-heptylamino-6-llylthiopyridazine and compoundII, 3-dipentylamino-6-allylthiopyridazine) were assessed for cytotoxicity and chronic proliferation in human colon carcinoma RKO cells. Two derivatives dose-dependently inhibited cell viability and proliferation. To elucidate the anticancer mechanism of two derivatives, we investigated the expression level of apoptosis-related proteins in RKO cells. Compound I induced the activation of JNK and expression of p53 and p21. On the other hand, compound II showed no change of p53 level. Interestingly, compound II inhibited the nuclear translocation of NF-κB. This result suggested that compound II suppressed cell proliferation. These different mechanisms of these compounds might have occurred through different steric conformation.