소아 뇌전증 환자에서 장기적인 토피라메이트 치료가 산염기 평형에 미치는 영향

The Effect of Long-term Topiramate Treatment on Acid-base Balance in Children with Epilepsy

목적: 토피라메이트는 다양한 작용기전을 가진 약물로 그 중 약한 탄산탈수효소 저해의 기능으로 발작의 억제 뿐 아니라 신장에서 HCO₃- 재흡수를 억제하여 대사성 산증을 유발할 수 있다. 토피라메이트 복용 후 발생한 대사성 산증의 증례 보고나 횡단연구는 드물게 있으나 장기간 단독 투여시의 전후를 비교한 연구는 아직 없는 실정이다. 본 연구에서는 1년 이상 단독으로 토피라메이트를 복용한 소아뇌전증 환자에서 산염기에 대한 영향과 이에 관련된 위험인자를 알아보고자 하였다. 방법: 2009년 6월부터 2015년 1월까지 부산대학교 어린이병원 소아신경클리닉을 방문하여 뇌전증으로 진단받고 치료하던 1세-19세 환자 중 토피라메이트를 1년 이상 단독으로 복용한 128명 중 치료 전과 치료 1년 후 전해질, 정맥혈가스분석, 소변산도 측정을 시행한 38명의 환자를 대상으로 하였다. 산염기 상태를 파악하기 위해 혈장 및 소변의 pH, 혈장의 HCO₃-, Na+, K+, Cl-, anion gap을 조사하고 이의 약물복용 전과 약물복용 1년 후를 비교하였다. 산염기 변동에 미치는 인자를 조사하기 위해 환자의 의무기록을 후향적으로 검토하여 성별, 연령, 경련양상, 뇌자기공명영상 소견, 토피라메이트 용량, 치료 전 산염기 상태에 따라 두 군으로 나누어 치료 1년 후 pH와 HCO₃-와 복용 후 변동 폭을 비교하였다. 결과: 총 38명의 환자 중 남녀 비는 1.37:1 (22:16), 평균 나이는 8±3.46세 이었다. 혈액 pH는 복용 전에 비해 1년 후 의미 있는 감소를 보였다(7.38±0.03 vs 7.36±0.02, P<0.001). 혈장 HCO₃-도 치료 후 의미 있게 감소하였고(23.4±2.25 vs 21.9±2.17 mEq/L, P=0.003), 혈장 Cl-는 의미 있게 증가하였다(105.4±2.41 vs 106.7±1.56 mEq/L, P=0.015). 반면 혈장 Na+, K+, anion gap, 소변 pH는 치료 후 특별한 차이를 보이지 않았다. 여러 관련인자를 군별로 나누어 비교했을 때 치료 1년 후 혈액 pH는 토피라메이트 용량이 높은 군과 치료 시작 전 혈액 pH가 낮은 군에서 의미 있게 낮았다(P=0.049, P=0.048). 또한 치료전 혈장 HCO₃-가 낮았던 군이 치료 전후 혈액 pH와 혈장 HCO₃-의 감소폭이 의미 있게 컸다(P=0.003, P=0.010). 환자 중 대사성 산증에 의한 임상증상이 나타난 경우는 없었다. 결론: 토피라메이트는 장기간 복용하더라도 완전히 보상작용이 일어나지 않고 대사성 산증 경향으로의 증가 상태가 지속되지만 대부분 환자에서 임상적인 증상을 유발하지 않으므로 특별한 문제없이 치료를 지속할 수 있을 것이다. 그러나 수술이나 급성 질환 등 전신 상태가 좋지 않은 경우나 고용량을 복용하는 환자 및 치료 전부터 혈장HCO₃-가 낮은 환자에서는 혈액검사로 산염기 상태에 대해 주의 깊게 모니터링을 하는 것이 필요할 것이다.

Purpose: Topiramate (TPM) has several actions of mechanism, one of which is a weak inhibitor of carbonic anhydrase. There have been few case reports of metabolic acidosis (MA) and cross sectional studies about the effect on the acid-base balance (ABB) by TPM. The aim of this study is to analyse the effect of long-term TPM monotherapy on the acid-base status (ABS) and potential risk factors for aggravating MA in children with epilepsy. Methods: Of the 128 children and adolescents treated with TPM for more than 1 year, we investigated 38 patients who had laboratory tests about ABS just before and 1 year after the administration of TPM. ABS was assessed as blood pH, bicarbonate, sodium, potassium, chloride and anion gap. Risk factors were analyzed by the comparison of blood pH and bicarbonate 1 year after the treatment and differences of blood pH and bicarbonate between pre-treatment and after treatment according to potential clinical and laboratory variables. Results: Blood pH (7.38±0.03 vs 7.36±0.02 P<0.001) and bicarbonate (23.4±2.25 vs 21.9±0.02 mEg/L, P=0.001) decreased after treatment. Blood pH after treatment was significantly lower in the group with higher dosage of TPM (P=0.049) and lower baseline pH (P=0.048). The change of blood pH and bicarbonate before and after the treatment was higher in the group of lower baseline bicarbonate (P=0.015). Conclusion: Long-term treatment with TPM had the tendency toward MA without complete compensation in ABB. Most patients may continue to be treated without clinical manifestation by MA. However, careful monitoring for ABB is recommended during surgery or acute illness for the patients especially with high dosage and baseline low bicarbonate.