유방암세포에서 retinoic acid 처리에 따른 IGF-I system의 조절효과와 IRS-1의 관련성:

Regulatory effect of retinoic acid on the IGF-I system is related to IRS-1 via PKC-δ and ubiquitin-proteasome pathway in MCF-7 cells

All-trans retinoic acid (RA)는 Vit. A 유도체이며, 다양한 암세포에서 세포주기 억제 및 세포 사멸 능력을 가지고 있는 항암제로 널리 알려져 있다. 또한, Insulin-like growth factor-I (IGF-I) system은 유방암 세포의 증식과 분화에 직접 관여하는 호르몬으로서 생체 내에서 유방암뿐만 아니라 다양한 대사적 질환과도 밀접한 관련성이 있다. 현재 다양화된 식생활과 생활 환경의 변화에 따라 각종 대사 질환과 암 발생률이 늘고 있다. 따라서 이러한 질병의 연구와 치료를 위하여 IGF-I system의 신호 전달 커니즘에 대하여 많은 연구가 있지만, RA에 의한 IGF-I system 변동에 따른 분자적 기전에 대해서는 아직 명확하게 밝혀지지 않았다, 따라서 이런 다양한 관련성을 규명하기 위하여 다음과 같은 연구를 실시하였다. 이 연구에서 RA를 다양한 조건에서 처리한 결과 농도 및 시간 의존적으로 세포의 생존도, IGF-I 분비 및 IGF-I mRNA expression을 감소시킴을 관찰 하였다(p<0.05). 또한 Insulin receptor substrate-1 (IRS-1) 역시 농도 및 시간 의존적으로 유의적인 감소를 관찰하였으며 반면 phospho-protein kinase C-δ (PKC-δ)는 현저하게 증가하였다 (p<0.05). 이러한 변동을 조절하기 위하여 rottlerin (PKC-δ inhibitor) 과 MG132 (ubiquitin-proteasome inhibitor) 처리한 결과, 생존도, IGF-I 분비 및IGF-I mRNA expression이 다시 회복되는 것을 관찰하였다(p<0.05). 또한, PKC-δ-conjugated IRS-1과 ubiquitin-conjugated IRS-1의 증가는 분자들간의 상호 관련성을 시사하며, 이는 rottlerin에 의하여 차단됨을 관찰함으로써 unbiquitin-proteasome pathway가 IGF-I system 및 세포 생존에 관련성이 있음을 입증하였다. 결론적으로 RA에 의하여 유도된 PKC-δ 활성은 ubiquitin-proteasome pathway를 통해서 IRS-1을 조절하고, 이러한 변동은 IGF-I system에 영향을 줌으로서 세포 사활에 관여함을 확인 할 수 있었다. 이 연구를 통하여 RA에 의한 IGF-I의 분비의 조절과 이에 따른 세포의 사멸과의 관계를 규명하고, 이러한 유방암세포의 증식을 조절함으로써 유방암 치료에 기초자료로서 활용할 수 있을 것이다.