대칭성 소두증과 발달지연으로 발현된 FOXP3 유전자 변이 1예

FOXP3 Mutation in a Patient with Proportional Microcephaly and Developmental Delay

성장 및 발달 지연을 동반하는 대다수의 소두증은 유전적 원인 또는 대사이상 질환과 연관된 경우가 많다. 전장 유전체 분석은 이러한 질환에서 원인 유전자를 규명하는데 매우 유용하며, 단일 유전자 변이로 유발될 수 있는 임상양상이 얼마나 다양한지에 대한 이해를 넓혀주고 있다. 본 연구에서는 심한 아토피 피부염과 성장 발달 지연, 경련을 동반한 소두증 환자에서 전장 유전체 분석을 시행하였고, 예기치 않게 forkhead box P3 유전자(FOXP3) 변이(c.1248_1253delinsCT, NM_014009.3; p.Lys416Asnfs, NP_054728.2)를 발견하게 되었다. 이 유전자에 변이가 있을 경우, X연관 유전, 면역 조절 이상, 다양한 내분 비 기능 이상, 장기능 이상을 보이는 IPEX 증후군이 유발될 수 있다. 상기 FOXP3 유전자 변이는 기존 염기 서열 분석을 통해 환아와 보인자 어머니에서 재확인 할 수 있었다. 유세포 분석에서는 환자의 말초혈액 백혈구 FOXP3 단백 발현이 정상인에 비해 감소되어 있었다. 우리는 만성적으로 지속되는 극심한 설사와 반복되는 주요 감염증을 동반하지 않는 경한 IPEX 증후군을 경험하였는데, 환자는 대칭성 소두증, 성장 및 발달지연, 경련, 아토피 피부염만을 호소하여 IPEX 질환을 예상하지 못하였으나, 전장 유전체 분석을 통해 FOXP3 변이를 발견해 진단할 수 있었다.

Most cases of microcephaly with growth failure and developmental delay have a genetic or metabolic etiology. Whole-exome sequencing (WES) has uncovered many causative genes and has also broadened their phenotypic spectrum. The present study applied WES to a boy with microcephaly, growth failure, developmental delay, seizures and atopic dermatitis, which reveal an unexpected frame-shift mutation (c.1248_1253delinsCT, NM_014009.3; p.Lys416Asnfs, NP_054728.2) in the forkhead box P3 gene (FOXP3). Mutations of this gene are known to result in immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked (IPEX) syndrome. Mutation of FOXP3 was reverified by Sanger sequencing in the proband and his carrier mother. Flow-cytometry expression study of FOXP3 in peripheral white blood cells showed that the mean fluorescence intensity of FOXP3 was lower in the proband than in a normal control. We report a mild form of IPEX syndrome without chronic protracted diarrhea or major infections, instead presenting with proportional microcephaly, growth failure, developmental delay, seizures and atopic dermatitis.