Inhibitory effects of retinoic acid on the proliferation of pre-neoplastic and hepatoma cells in rat liver

본 연구는 retinoic acid(RA)가 간발암화 과정에 미치는 조절효과와 간암세포 및 정상 간세포의 증식성에 미치는 효과를 조사하기 위하여 수행하였다. 간 발암물질로는 diethylnitrosamine(DEN, 200mg/kg, i.p.)과 2-acetylaminofluorene(AAF, 15mg/kg, i.g.)을 사용하였다. Ⅰ군은 DEN과 AAF를 투여하였고, 3주에 간부분 절제술(partial hepatectomy, PH)을 해 주었다. Ⅱ군은 DEN, AAF, PH 그리고 RA(1.5mg/kg, i.m.)를 처치하였다. Ⅲ군은 Ⅱ군의 처치에서 AAF를 제외시켰다. Ⅳ군은 PH와 RA를, 그리고 V군은 PH만 처치하였다. 모든 랫드는 8주. 16주, 32주에 부검하여 조사하였으며, 간암세포와 정상 간세포의 증식성 평가는 5-bromo-2’-deoxyuridine(BrdU)의 표지, proliferating cell nuclear antigen(PCNA)의 발현, 그리고 핵당 silver-binding nucleolar organizer regions(AgNORs)의 갯수 등을 조사하였다. 또한 c-myc 종양단백의 발현 역시 평가하였다. 결과로서, 부검 8주에 GST-p 면역염색 후 조사한 전암병변의 수와 면적은 Ⅱ군에서 Ⅰ군보다 유의적으로 감소되었다(p＜0.01). 종양발생율에 있어서도 RA의 억제효과가 16주 및 32주에서 확인되었다. 또한 PCNA와 BrdU에 대한 면역조직화학적 염색결과에서는 Ⅱ군에서 정상 간세포의 증식능이 Ⅰ군보다 더 크게 나타났다. c-myc 종양단백의 발현은 정상부위보다 종양성 병변에서 유의적으로 높게 발현되었지만, Ⅱ군의 종양성 병변에서는 8주(p＜0.01)와 32주(p＜0.01)에서 Ⅰ군에 비하여 유의적으로 감소되었다. 결론적으로, 이러한 결과는 DEN-AAF-PH로 유발한 간발암화 과정에서 RA투여에 의하여 발암 억제효과가 확인 되었으며, 이 억제효과는 매우 강력하여 AAF의 암 촉진 효과를 충분히 차단할 만큼 큰 것으로 조사되었다. 간발암화 과정중 RA의 억제효과는 전암성 간세포의 증식 억제, 정상 간세포의 증식 촉진 그리고 c-myc 종양단백 발현의 감소에서 기인되는 것으로 사료된다.