정신분열병 환자의 비정형 항정신병약물 반응과 세로토닌 2A 및 도파민 D3 수용체 유전자 다형성의 관련연구

Association Study between 5-HT2A Receptor and DRD3 Receptor Gene Polymorphism and Clinical Response to Atypical Antipsychotics in Patients with Schizophrenia

연구목적： 본 연구는 정신분열병 환자군을 대상으로 비정형 항정신병 약물에 대한 반응과 도파민 D3 수용체 유전자 및 세로토닌 2A 수용체 유전자의 관련성을 확인하기 위해 시행되었다. 방 법： 서울중앙병원 정신과에서 치료 받은 환자 중에서 정신장애의 진단 및 통계 편람 제 4 판(DSM-Ⅳ) 의 정신분열병 진단 기준에 부합되는 환자 75명(남자 39명, 여자 36명)을 대상으로 하였다. 모든 대 상 환자들(혹은 보호자)은 본 연구의 목적과 과정에 대한 설명을 들은 후 서면 동의를 하였다. 약물 반응을 평가하기 위해서 CGI(Clinical Global Impression) 평가 척도를 약물 치료 시작 후 4주째에 적용하여 비정형 항정신병 약물의 효과를 판정하였다. 연구에 포함된 모든 환자는 비정형 항정신병 약물이 투여 되었으며, 사용된 약물은 올란자핀, 리스페리돈, 클로자핀이 각각 36 명, 52명, 4명이었 다. 약물 치료 후 상당한 호전(much improvement) 또는 매우 호전(very much improvement)을 보 인 경우는 반응군(responders)으로, 그 밖의 환자들을 비반응군(non-responders)으로 분류하였다. 도파민 D3 수용체 유전자의 Ser9Gly 다형성을 확인하기 위하여 Bal I 제한 효소를 사용하였고, 세로 토닌 2A 수용체 유전자의 T102C 유전자형을 판별하기 위해서 Msp I 제한 효소를 이용하였다. Chisquare test를 이용하여 각 군의 유전자형 및 대립 유전자 빈도를 비교하여 약물 반응과 세로토닌 2A 수용체와 도파민 D3 수용체 유전자와의 관련을 확인하고자 하였다. 결 과： 비정형 항정신병약물의 치료 반응에 따라 분류한 환자군은 반응군과 비반응군이 각각 33명(44%), 42(56%)명이었다. 양 군은 나이, 성별, 초발 연령, 유병 기간 등의 임상적 변인에 대해 통계적으로 유 의한 차이를 보이지 않았다. 세로토닌 2A 수용체 유전자 T102C 다형성과 치료반응의 관계를 확인하 기 위해 반응군과 비반응군의 대립유전자, 유전자형의 빈도를 비교하였는데, C 대립유전자 빈도가 반 응군(54.5%)이 비반응군(44.0%)에 비해 높은 빈도를 나타내었으나 통계적으로 의미 있는 수준에 이르지는 못 했다(p=0.20). T/T, T/C, C/C 유전자형 빈도도 양군에서 퉁계적으로 의미 있는 차이가 없었다(p=0.28). 도파민 D3 수용체 유전자 Ser9Gly 다형성의 경우 1형 및 2형 대립유전자와 1-1, 1-2, 와 2-2 유전자형의 빈도는 반응군과 비반응군에서 차이가 없었다(p=0.97, p=0.90). 과거 연 구 결과에서 동형접합체와 치료반응과 관련성에 대해 보고되었는데, 본 연구에서는 동형접합체의 빈 도가 반응군 54.5%, 비반응군 59.5%로 차이를 보이지 않았다(p=0.67). 결 론： 본 연구에서는 비정형 항정신병약물 반응과 세로토닌 2A 수용체와 도파민 D3 수용체 유전자의 관 련성을 발견할 수 없었다. 약물 반응이 이들 두 수용체 작용에 의하여 매개된다는 것을 전제로 할 때, 이러한 결과는 T102C, Ser9Gly 다형성 자체가 직접적으로 약물 반응을 매개하는 기능적 변이(functional variant)가 아니며, T102C 및 Ser9Gly 다형성과 연관 불균형(Linkage Disequilibrium)을 이 루는 또 다른 유전자 변이가 치료 반응에 관계할 가능성을 시사한다. 하지만, 연구에 포함된 환자군의 수가 충분하지 않아서, 또는 유전자 다형성의 대립 유전자 빈도의 인종적 차이에 의한 위음성의 결과일 가능성을 배제할 수 없다.

Objectives：This study was performed based on the hypothesis that the interindividual differences in clinical response to atypical antipsychotics might be associated with serotonin 2A receptor(5-HT2A) gene and(or) dopamine D3 receptor(DRD3) gene polymorphisms. Methods：Seventy-five patients(39 men, 36 women) who met DSM-IV criteria for Schizophrenia at the Asan Medical Center were selected for the analysis of the medical records and subsequent interview. A written informed consent was obtained prior to the study and the privacy protection was kept throughout the course. Clinical Global Impression(CGI) Scale was applied after 4 weeks of treatment to assess the response to atypical antipsychotics. All patients in this study were administered olanzapine(n=39), risperidone(n=52) or clozapine(n=4). According to CGI scale, the patients were classified in 7 groups； very much improvement；much improvement；minimal improvement；no change；minimal worsening； much worsening；very much worsening. The first and second groups were regarded as responders while the other groups were non-responders. Patients were genotyped for 5-HT2A by PCR(Msp I) for detection of T102 and C102 alleles. And they were also genotyped for DRD3 Ser9Gly polymorphism by PCR(Bal I). We conducted the statistical analyses to detect association between responders and non responders with chi-square tests. Results：The patients who were shown no or minimally improved patients were sorted to nonresponders( n=42, men 24, women 18) and the other patients shown much or very much improved were grouped as responders(n=33, men 15, women 18). The differences in demographic variables(age, sex), age of onset, and duration of illness were not statistically significant between the two groups. T102 allele is more frequent in non-responders(56.0%) than responders(45.5%), however, this difference is not statistically significant(p=0.20). Gly9 allele is near equal between non-responders and responders (65.5%, 65.2%). Genotype frequencies of the two groups also is not a statistically significant for 5- HT2A T102C(p=0.28) and DRD3 Ser9Gly(p=0.90). Conclusion：These results do not show significant associations among 5-HT2A gene, DRD3 gene and clinical response to atypical antipsychotics. On the assumption that responses to atypical antipsychotics are mediated by these two receptors, we can draw two possibilities. First, 5-HT2A and DRD3 genes may not be the functional variants related with responses to atypical antipsychotics. Second possibility is that the unknown variations which might be in linkage disequilibrium with the 5-HT2A T102C polymorphism and DRD3 Ser9Gly polymorphism may be associated with the response to atypical antipsychotics in schizophrenia. However, it is possible that the small number of subjects and ethnic difference of allele frequency of marker polymorphism could induce false negative results.