Tau Phosphorylation at Serine 396: Clinical Implications at the Preclinical Stage of Alzheimer’s Disease

세린 396의 인산화: 알츠하이머병 전임상 단계에서의 임상적 유용성

연구목적 : 알츠하이머병(Alzheimer’s disease; AD)의 두 가지 핵심 병리인 비정상적인 아밀로이드 베타 단백질 침착과 타우 단백질의 증가된 과인산화는 질병의 단계에 따라 진행 정도의 차이가 있다. 우리는 초기 바이오마커로서 extraneuronal stage에서 neurofibrillary tangle의 serine 396에서 타우 단백질의 과인산화가 발생하는지 조사했다. 연구방법 : 알츠하이머병 환자 24명, 인지 건강 정상 대조군 (healthy control; HC) 16명, 경도 인지 장애(mild cognitive impairment; MCI) 19명을 대상으로 연구했다. Innotest를 사용하여 총 타우(Total tau), 인산화 타우 231 (phosphorylated tau 231; P-tau 231), 인산화 타우 396(phosphorylated tau 396; P-tau 396)의 뇌척수액 농도를 측정하였고, Sandwich ELISA를 통해 β-아밀로이드 1-40 (Aβ40), β-아밀로이드 1-42 (Aβ42)의 뇌척수액 농도를 분석했다. 분석된 뇌척수액 바이오마커와 임상 지표 및 기타 관련 생물학적 자료와의 연관성 여부를 조사하였다. 연구결과 : P-tau 396의 수치는 AD 그룹과 MCI 그룹에 비해 HC에서 가장 낮았다(각각 p<0.001, p=0.009). 그룹 간 총 타우, P-tau 231, P-tau 396의 Z-점수를 비교한 결과 AD 환자들은 다른두 그룹에 비해 총타우와 P-tau 231의 Z-점수가 높게 나타났다. HC와 AD(p < 0.001) 및 MCI 그룹 간에 P-tau 396의 Z 점수 차이가 관찰되었다. Aβ42, Aβ40, T-tau, P-tau 231의 수치는 AD 및 MCI 그룹의 임상 데이터 및 내측 측두엽 위축과 상관관계가 있었다. 결론 : 뇌척수액에서 P-tau 396의 수치는 HC와 다른 두 그룹 사이에 유의한 차이를 보였다. P-tau 396의 수준은 질병의 증상 발생 전에 손상된 신경 체계를 예측하는 바이오 마커로 유용할 수 있다.

Objective: Two core pathologies of Alzheimer's disease (AD), abnormal amyloid-beta protein deposition and increased hyper-phosphorylation of tau protein, vary according to the stage of disease. We investigated whether tau hyper-phosphorylation at serine 396 in the extra-neuronal stage of neurofibrillary tangles as an early biomarker. Methods: We studied 24 individuals with AD, 16 cognitive healthy normal controls (HC), and 19 individuals with mild cognitive impairment (MCI). We analysed cerebrospinal fluid concentrations of β-amyloid 1-40 (Aβ40), β-amyloid 1-42 (Aβ42) using sandwich ELISAs and Innotest for total tau (T-tau), phosphorylated tau 231, and phosphorylated tau 396 (P-tau 231, P-tau 396). Cerebrospinal fluid biomarkers of AD were evaluated for an association with clinical parameters and other related biological data. Results: Levels of P-tau 396 were lowest in HC compared to those in the AD and MCI groups (each p<0.001, and p=0.009). When Z-scores of total tau, P-tau 231, and P-tau 396 were compared among groups, the AD patients showed higher Z-scores of total tau and P-tau 231 than the other two groups. Differences in Z-score of P-tau 396 were observed between HC and the AD (p < 0.001) and MCI groups. The levels of Aβ42, Aβ40, T- tau, and P-tau 231 were correlated with clinical data and medial temporal atrophy in the AD and MCI groups. Conclusion: The levels of P-tau 396 in the cerebrospinal fluid showed significant differences between HC and the other two groups. Levels of P-tau 396 could be useful as a biomarker to predict disrupted neuronal integrity before the disease.